Журнал "ОНКОЛОГИЯ", 2004
ПОЛИПЛАТИЛЛЕН И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ РАКА
Илима Волченскова, канд. хим. наук, вед. научн. сотрудник, руководитель группы экспериментальной фармакологии;Надежда Майданевич, научн. сотрудник группы экспериментальной фармакологии Институт онкологии АМН Украины, г. Киев
Принимая во внимание достижения бионеорганической химии и медицинской неорганической химии в области изучения особенностей взаимодействия комплексов платины с нуклеиновыми кислотами и их компонентами [5,10], мы разработали способ присоединения цисплатина к нуклеотидам двойных нитей природной ДНК и получили его транспортную форму в виде конъюгата химиопрепарата, который характеризуется массой макромолекул в несколько миллионов Дальтон и высокой степенью устойчивости к действию нуклеаз и литических ферментов [11-13]. Регистрационное название конъюгата цисплатина с ДНК полиплатиллен (№ UA 1774/01/01 от 27.08.2004, пр. МЗ Украины № 426). По сравнению с цисплатином у полиплатиллена существенно повысилась избирательность действия по отношению к опухолям. Его химиотерапевтический индекс вырос почти в 3 раза, а общая токсичность упала примерно на порядок. Это позволило повысить терапевтическую дозу цисплатина в составе полиплатиллена до 375 - 750 мг/м2 и, таким образом, перейти к проведению безопасных курсов высокодозной платинотерапии. Полиплатиллен выводится, главным образом, через желудочно-кишечный тракт, а его дозу ограничивает энтеротоксичность транзиторного характера. супрамолекулы полиплатиллена в циркулирующей крови существенно не изменяются и не дезактивируются. Способные, благодаря молекулам ДНК, к специфическому узнаванию, транспорту и превращению [4,13], они стремятся в пул испытывающих дефицит нуклеиновых кислот активно делящихся опухолевых клеток и туда же переносят химиопрепарат. Поскольку вследствие своей величины супрамолекулы полиплатиллена попадают в опухолевые клетки путем пиноцитоза [4], химиопрепарат до проникновения во внутриклеточное пространство ведет себя как нейтральное и безопасное вещество, неспособное индуцировать у них лекарственную устойчивость. Действительно, химиопрепарат начинает свое воздействие на опухолевые клетки с момента образования пиноцитозных везикул и усиливает его после отделения от ДНК, которое имеет место на этапах выхода супрамолекул полиплатиллена из пузырьков в мембрану цитоплазматического ретикулума и последующей их деградации в результате взаимодействия с клеточными компонентами. Деградация происходит постепенно и контролируется физико-химическими градиентами внутриклеточной диффузии, наличием свободных мест связывания на молекулах-мишенях и зависимыми от метаболизма системами внутриклеточной детоксикации [4]. По данным световой, электронной и люминисцентной микроскопии, полиплатиллен вызывает многочисленные морфологические изменения в структуре клеток и субклеточных компонентов, которые свидетельствуют о нарушениях в процессах, обеспечивающих нормальное функционирование клеток и приводящих в конечном итоге к их гибели по механизмам апоптоза и некроза. Под действием полиплатиллена нарушается проницаемость и структура клеточных митохондриальных и ядерных мембран, появляются признаки гидропической трансформации кариоплазмы и образование очагов фокальной деструкции хроматина, которое сопровождается объемной атрофией деформированных ядер, дезагрегацией структуры хроматина в виде глыбчатой краевой конденсации с последующей межнуклеосомной деградацией [14,19]. Важное значение имеет взаимодействие полиплатиллена с клеточными мембранами, нарушающее их функции в регуляции клеточного деления, однако главные звенья механизма связаны с наличием в каждом нуклеотиде двухцепочечной молекулы полиплатиллена биологически активных ионов платины, входящих в состав комплексных групп химиопрепарата. Эти ионы поражают молекулы ДНК, РНК, АТФ-азы и тубулина, т.е. важнейшие биологические объекты опухолевых клеток, от которых зависит их неконтролируемое деление [4,20]. Пока не установлено, какая роль в молекулярном механизме действия полиплатиллена принадлежит ДНК. Освободившиеся от ионов платины молекулы ДНК и продукты их деградации могут участвовать в разных этапах обмена нуклеиновых кислот реципиента, в том числе интегрироваться в его геном, усиливая противоопухолевый эффект супрамолекул полиплатиллена и ионов платины за счет факторов, связанных с трансфекцией генетического материала в клетки [21]. Полиплатиллен в основном поражает молекулы-мишени и мембраны опухолевых клеток, и в этом отношении он похож на таргетные (молекулярно-нацеленные) противоопухолевые ЛС [22]. Накапливаясь в опухолях, полиплатиллен незначительно повреждает нормальные ткани. Те признаки дистрофии, воспаления, а иногда очагового некробиоза, которые обнаруживаются, не требуют медикаментозной коррекции и через несколько суток после прекращения инфузий исчезают без последствий [16]. Основные побочные эффекты полиплатиллена, которые связаны с энтеротоксичностью, предупреждаются или устраняются и не являются опасными для жизни. Тем не менее применение полиплатиллена требует осторожности. При лечении высокочувствительных к препарату опухолей большого размера даже небольшие дозы лекарства могут вызвать быстрый распад опухолевых масс и спровоцировать «синдром лизиса», который существенно отягощает состояние больного и требует немедленного проведения детоксикационной терапии [4, 16]. Виды опухолей, при воздействии на которые эффективность применения полиплатиллена максимальна, и пути введения препарата определяются, прежде всего, локализацией основного новообразования, его метастазов и особенностями их кровоснабжения. Первый опыт применения полиплатиллена показал, что он наиболее активен в терапии опухолей яичников, желчного пузыря, внепеченочных желчных протоков, толстого и тонкого кишечника, канцероматоза брюшины и плевры, желудка, поджелудочной железы при внутрибрюшинном или внутриартериальном введении, а также костей и мягких тканей, когда удается обеспечить контакт препарата с опухолью [4, 20]. Кроме того, препарат активен в терапии плоскоклеточного рака ротоглотки [23, 24] и метастазов рака молочной железы с опухолевым поражением кожи при местном применении в виде аппликаций [25, 26]. При применении полиплатиллена в режиме монохимиотерапии у 102 больных раком яичников IV стадии эффективность составила 90%, частота полных регрессий 35%, а частичных ремиссий и стабилизаций 55%. В случае полных регрессий продолжительность жизни больных превышала 2,5 года на момент наблюдения [9]. По данным, опубликованным в литературе, эффективность применения цисплатина в монохимиотерапии у 235 больных была существенно ниже и составляла только 28% при частоте полной регрессии всего 5% [27]. Исследование клинической эффективности полиплатиллена у больных первичным и метастатическим раком печени III-IV стадии заболевания, живущих без лечения 3-6 месяцев, свидетельствовало, что применение препарата в монохимиотерапии вызывало позитивную динамику субъективных симптомов, улучшало качество жизни и в 84% случаев сопровождалось объективным эффектом разной степени выраженности. Эффект лечения был наиболее выражен у больных в возрасте 40-49 лет, особенно у лиц женского пола [28, 29]. Частота объективных эффектов и степень их выраженности при метастазах в печень рака легких, молочной железы, пищевода, желудка, желчного пузыря, поджелудочной железы, почек, надпочечников, толстого кишечника и яичников зависели от индекса метастазирования первичной опухоли, характеризующего ее агрессивность. Общий объективный эффект полиплатиллена достигал 100% у больных с метастатическим поражением печени при злокачественных новообразованиях толстой кишки, пищевода и яичников, которые менее склонны к метастазированию, чем другие из указанных выше первичных опухолей. У больных этой подгруппы чаще наблюдались регрессии, а случаи прогрессирования после лечения не были зарегистрированы. При оценке продолжительности жизни в группе, включающей 67 человек, из которых 47 продолжают находиться под наблюдением, найдено, что выживаемость больше года достигла 43,1%, из них больше двух лет - 10,7%, три года и больше - 5,9% [29]. Полиплатиллен выявил высокую эффективность при лечении метастазов рака желудка в печень методом интервенционной радиологии в виде химиоинфузий в чревную или печеночную артерию через хирургически или ангиографически установленный катетер. При лечении этим методом продолжительность жизни больных колебалась от 2 до 170 месяцев, а в среднем составляла 32 месяца. У больных, которым препарат водили внутрибрюшинно или внутривенно, продолжительность жизни варьировала в пределах 1,5-27 месяцев, а в среднем равнялась 6,6 месяца. У 24 больных раком поджелудочной железы, устойчивым к предыдущему лечению или нечувствительным к стандартной ХТ, при сопутствующих осложнениях в виде асцита, механической желтухи, хронического гастрита, миокардиодистрофии, холецисто-энтероколита, гипертонической болезни монохимиотерапия с применением одного курса полиплатиллена вызывала стабилизацию процесса с продолжительностью 1-6 месяцев в 40% случаев и улучшение качества жизни; в 75% случаев наблюдалось повышение активности, улучшалось общее состояние, настроение, аппетит, уменьшалась интенсивность боли. Лечение полиплатилленом оказалось единственно возможным видом медикаментозного лечения больных немелкоклеточным раком легких с неоперабельной IV стадией заболевания, низкими клиническими показателями крови и тяжелым общим состоянием, что является противопоказанием для проведения стандартной ХТ. Хорошая переносимость без ухудшения показателей крови и клиническая эффективность, характеризуемая частичной регрессией (35,7%) и стабилизацией (53,6%) опухолевого процесса позволили увеличить 1-летнюю выживаемость до 37,5%. Высокая эффективность и хорошая переносимость полиплатиллена доказана при лечении метастатического рака почек у 13 больных в состоянии прогрессирования заболевания после нефрэктомии [30]. У одного больного с быстрым распространением опухоли в кости бедра, обе доли печени, легкие, головной мозг, кости черепа и селезенку проведение 18 курсов лечения полиплатилленом, из которых 15 курсов были в режиме монохимиотерапии, позволило затормозить рост опухоли на 3 года за счет отдаления сроков появления новых метастазов и регрессии тех, которые возникли ранее [29]. Поскольку полиплатиллен обладает выраженной способностью ингибировать рост злокачественных опухолей головного мозга человека [19], среди которых больше 50% составляют анапластические астроцитомы и глиобластомы, не удаляемые с помощью оперативных вмешательств полностью из-за инфильтративного роста, он с положительным эффектом был применен в комплексе с хирургией в нейроонкологии. Эффект зарегистрирован при проведении системной химиотерапии и интерстициальной (местной) химиотерапии с интраоперационной имплантацией резервуара Оммауа в ложе хирургически удаленной опухоли [31]. Введение полиплатиллена одновременно с курсом биотерапии 78 больным со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта позволило непосредственно сразу после проведенного лечения устранить у подавляющего большинства больных клинические признаки заболевания и достигнуть 97%-ной общей эффективности при клинической ремиссии 52% и частичной регрессии 24%. У больных раком печени с поражением органа до 30-35% улучшались показатели крови и иммунитета. При наличии иммунодефицитного состояния после лечения у больных обновлялся клеточный иммунитет, возрастала субпопуляция лимфоцитов, что наиболее выразительно проявилось в показателях Т-киллеров, количество которых увеличилось на 200% [32]. Применение полиплатиллена в комплексе с облучением при лечении неоперабельных опухолей головы и шеи сопровождалось непосредственным положительным эффектом, который наблюдался у всех больных регрессией опухоли без каких-либо осложнений, характерных для полноценных курсов радиотерапии, проявляющихся общей и местной реакцией организма на облучение [33]. Высокая эффективность и хорошая переносимость лечения объясняются избирательностью действия полиплатиллена по отношению к опухолям и наличием у него радиомодифицирующих свойств, которые при низких концентрациях препарата и малых дозах облучения проявляются радиопротекторным эффектом [34], а при высоких концентрациях и больших дозах облучения - радиосенсибилизирующим [35]. Литература 1. Клінічні протоколи спеціалізованої допомоги хворим на злоякісні новоутворення. - Кіровоград: Поліум, 2006. - 123 с. 2. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества онкологии (ESMO) / Ред. русского перевода С.А.Тюляндин, Н.И. Переводчикова, Д.А. Носов. - М.: Издат. Группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2003. - С.5. 3. Пухлини органів травної системи. - Львів: Галицька видавнича спілка, 2006. - 84 с. 4. Лечение неоперабельных опухолей брюшной полости / Шалимов С.А., Кейсевич Л.В., Литвиненко А.А. и др. - К.: Преса України, 1998. - 253 с. 5. Reedjik J. Improved understanding in platinum antitumour chemistry // Chem. Commun. - 1996. - № 7. - P.801-806. 6. Maeda H., Matsumura Y. Tumoritropic and lymphotropic principles of macromolecular prodrugs. Crit Rev. // The drug carrier sys. - 1989. - № 6. - P. 193-210. 7. Takakura Y., Hashida M. Macromolecular drug carrier systems in cancer chemotherapy: Macromolecular Prodrugs // Crit Rev. Oncol. Hematol. - 1994. - № 18. - P. 207-231. 8. Потебня Г.П., Кратц Ф., Попик М.П. и др. Эффект воздействия конъгатов доксорубицина с трансферрином и альбумином на животных с перевивными опухолями // Физика живого. - 1999. - т. 7, № 2. - С. 70-76.
Качественное лечение —
