Журнал "Практична медицина" 2006 -1.
Цель работы - определить клиническую эффективность и переносимость полиплатиллена у больных первичным раком печени. Полиплатиллен применяли для лечения больных с первичным раком печени III и IV стадии заболевания.
Позитивная динамика субъективных симптомов наблюдалась у всех больных, у которых заболевание протекало с выраженной симптоматикой. Достигнут объективный терапевтический эффект разной степени выраженности у 84 % больных с продолжительностью жизни больше одного года у ? пациентов. Зафиксирована хорошая переносимость, уменьшилась выраженность субъективных симптомов заболевания и повышалось качество жизни.
Розробка нових препаратів та схем хіміотерапії при лікуванні хворих на первинний рак печінки є актуальною, однак мало вивченою проблемою сучасної клінічної онкології. Практичні онкологи хворих на неоперабельні пухлини печінки відносять до інкурабельних з тривалістю життя 3-6 місяців.
Прогноз лікування кожного хворого залежить не тільки від можливостей загальної чи регіональної хіміотерапії та застосованих препаратів, а і від загального стану, функціональних резервів печінки та наявності ускладнень. Однак ефективність консервативного лікування раку печінки постійно, хоча і поступово, підвищується.
Так з появою нових препаратів та впровадженням методик регіонарної внутрішньоартеріальної та внутришньопухлинної хіміотерапії вдається підвищити частоту стабілізації процесу, подовжити життя та поліпшити його якість [3-7].
Застосування протипухлинних препаратів, що ефективно діють при лікуванні низки пухлин, малоефективне при раку печінки [1,7, 8]. На думку ряду лікарів, ефективність впливу на злоякісні новоутворення печінки підвищується при застосуванні поліхіміотерапії, особливо при внутрішньоартеріальному та внутрішньопухлинному введенні цисплатину [3-8].
Однак широкий спектр дії цього цитостатика не забезпечує достатньої селективності до пухлинних клітин, що проявляється досить високою загальною токсичністю [1].
Як показав аналіз доклінічних досліджень, новий препарат групи платини - поліплатиллен, створений на основі цисплатину та дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), не поступається протипухлинною активністю і широтою спектру специфічної фармакологічної дії, але характеризується підвищеною активністю та помірною токсичністю [9, 10].
Поліплатиллен являє собою концентрат для приготування розчину для інфузій, який містить в 1 мл 1,5 мг активної субстанції, якою є складна високомолекулярна речовина полі{гексакис-[хлороаммінакваплату(ІІ)]}- -дезоксирибонуклеат.
Завдяки аніонам ДНК, ковалентно зв'язаним з позитивно зарядженими акватованими залишками цисплатину, молекули активної субстанції вибірково поглинаються пулом пухлинних клітин, що діляться, та активуються перш за все в пухлині.
Особливість препарату полягає в тому, що його дозу лімітує шлунково-кишкова токсичність. При його застосуванні відсутні функціональні порушення нирок, алопеція, а суттєві гематологічні та нейротоксичні ускладнення спостерігаються вкрай рідко [10].
Мета дослідження — визначити клінічну ефективність і переносність поліплатиллену у хворих на первинний рак печінки.
Матеріали та методи. Поліплатиллен застосували для лікування хворих на первинний рак печінки ІІІ та IV стадії захворювання. Протипоказаннями для його застосування були тяжка супутня патологія, вагітність, лактація, обтяжений алергологічний анамнез.
Пацієнти приймали препарат внутрішньовенно, внутрішньоартеріально та внутрішньоочеревинно в добовій дозі 100-270 мг/м2 краплинно упродовж 3-4 годин щоденно 3-6 днів, через день упродовж 5-10 днів та через 2-3 дні упродовж 16-22 днів. Курсова доза коливалась в межах 600-1600 мг/м2. Вибір дози, спосіб та режим введення визначали в кожному конкретному випадку індивідуально з урахуванням стану хворого.
Перед введенням поліплатиллен у вигляді концентрату для інфузій розводили фізіологічним розчином натрію хлориду у співвідношенні 1:1 або 1:2. З метою профілактики алергії до препарату при проведенні інфузії в крапельницю добавляли дексаметазон (8 мг).
Всім пацієнтам призначалася адекватна супутня терапія: гепатопротектори, спазмолітики, жовчестимулювальні та жовчогінні засоби, детоксиканти, есенціальні фосфоліпіди, холінолітики, аналгетики, вітаміни, антигістамінні та наркотичні речовини, однак виключали вживання, інших цитостатиків, імуномодуляторів, біостимуляторів та біоінгибіторів.
Проведено лікування 37 хворим: 27 чоловіків та 10 жінок у віці від 20 до 65 років. Діагноз був підтверджений шляхом аналізу матеріалу, отриманого при прицільному пункційному дослідженні 27 хворих або під час операції – 10, цито- або гістоморфолоґічно: гепатоцелюллярний рак — 32, карциноїд — 5 спостережень.
Загальний стан пацієнтів був відносно задовільний та оцінений, 0-3, за класифікацією ВООЗ та індексом Карновського, не менше 60%.
Всім пацієнтам попередньо проведено клініко-лабораторне та інструментальне обстеження (УЗД, КТ). У 12 хворих, крім місцевопоширеного процесу печінки, були виявлені позапечінкові метастази, у 22 хворих — супутні захворювання: хронічні захворювання органів травлення, легень, системи кровообігу в стадії ремісії та компенсації.
Попередньо 14 хворих отримували хіміотерапію іншими препаратами, у 8 —проведено резекцію декількох сегментів печінки. У 2/3 хворих була уражена права доля печінки. Відповідно з категорією показників TNM, прийнятою для первинного раку печінки [8], поширеність процесу характеризувалась ІІІ-А стадією у 21 хворого, IV-A — у 4, IV-B — у 12 спостереженнях.
Клінічну ефективність та переносність поліплатиллену визначали за динамікою інструментальних і клініко-лабораторних досліджень. Отримані результати порівнювали з результатами лікування за методиками тривалої регіональної хіміотерапії у хворих двох груп за архівними матеріалами, які співпадали з основною групою як за морфологічним варіантом пухлини та ступенями її поширеності, так і за функціональними печінковими показниками.
Першу контрольну групу склали 24 пацієнти, яким була проведена монохіміотерапія із застосуванням адріаміцину - 12 спостережень, мітоксантрону — 7 та 5-фторурацилу — 5 хворих. У другу контрольну групу ввійшло 14 хворих, яким була проведена поліхіміотерапія із застосуванням цисплатину в поєднанні з адріаміцином або 5-фторурацилом.
Оцінку об'єктивного ефекту при застосуванні поліплатиллену та його побічних реакцій проводили відповідно до критеріїв ВООЗ та Міжнародного протиракового союзу.
Дані лабораторного обстеження обробляли методиками варіаційної статистики за допомогою комп'ютерної програми "Statistica 5,0 for Windows". Розраховували середньоарифметичні величини показників, їх відхилення та достовірність різниць середніх величин до та після лікування поліплатилленом відповідно до критерію Ст'юдента (р<0,05).
Результати та обговорення. Основними клінічними проявами захворювання були різке схуднення, прогресивна слабкість, зниження апетиту, постійні болі в правому підребер'ї та в верхній частині живота, його збільшення, нудота, підвищення температури.
Хворі з субтотальним та тотальним ураженням печінки, особливо при наявності позапечінкових метастазів і значній виразності симптомів, склали прогностично несприятливу групу. Застосування поліплатиллену у них було фактично єдиним можливим лікуванням, тому що інші сучасні методики, як поліхіміотерапія, були протипоказані із-за; значної токсичності.
Лабораторне обстеження перед лікуванням виявило підвищений рівень наявності аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ) у 21 хворого, знижений рівень гемоглобіну — у 9, знижений рівень тромбоцитів — у 4 пацієнтів.
Виявлені відхилення свідчили про порушення функції печінки у 2/3 хворих, поєднанні з порушеннями функції крові майже у третини з них. Інтенсивність гепато- та гематологічних порушень розцінили в стадії_II_ ступеня виразності.
Симптоми захворювання були різного ступеня виразності, які оцінювали за .чотирьохбальною шкалою: 0 —відсутність симптомів, 1 —незначні, 2 —помірні, 3 – значні. Зростаючий ступінь виразності симптомів свідчив про „запущеність” процесу у хворого та вказував на те, що значний об'єм паренхіми був заміщений пухлиною, що своєю чергою знаходило об'єктивне відображення при ультразвуковому дослідженні та комп'ютерній томографії.
Під впливом лікування зменшувався ступінь виразності суб'єктивних симптомів та їх частини. У деяких хворих вже через добу після початку лікування підвищувався апетит, зменшувалась інтенсивність нудоти, болю, нормалізувалась температура тіла. При подальшому лікуванні спостерігалось зменшення ступеня виразності основних симптомів захворювання (табл.).
У хворих з асцитом зменшувався об'єм та швидкість накопичення асцитної рідини після її активного видалення. У більшості випадків кожний з симптомів зменшував інтенсивність на 1-2 бали.
Позитивна динаміка суб'єктивних симптомів спостерігалася у всіх хворих, у яких перебіг захворювання був з виразними симптомами, тобто у них поліпшувалась якість життя.
Підвищення рівня якості життя після проведеного лікування оцінювали за шестибальною шкалою: 0 — без змін, 1-2 — незначне, 3-4 — помірне, 5-6 – значне. До початку лікування рівень якості життя був знижений у 29 хворих: несуттєво - у 5 пацієнтів, помірно —у 13, суттєво —у 11. Після лікування рівень якості життя також залишався зниженим, але тільки мінімально та несуттєво.
Суттєвого зниження не спостерігали в жодному випадку, навіть серед тих пацієнтів, у кого об'єктивної реакції на лікування не було зареєстровано.
Під впливом лікування якість життя підвищилась на 1-2 бали у 14 хворих і на 3-6 бали - у 16. У хворих з безсимптомним перебігом первинного раку печінки поліплатиллен не вплинув на якість життя, а його дія проявилась в лікувальному ефекті з оцінкою "часткова ремісія" або "об'єктивне поліпшення"
За даними об'єктивного обстеження, яке проводили через 1-1,5 місяця, було встановлено, що під впливом курсового прийому поліплатиллену показники анатомо-топоґрафічного поширення злоякісного процесу у 31 хворого з місцевопоширеним та з метастатичними віддаленими ураженнями змінилися: контури новоутворень стали більш чіткими, їх розміри не змінились або зменшились.
У 6 пацієнтів з найгіршим прогнозом (2 — з метастазами в легені та лімфовузли середостіння, 4 — з субтотальним ураженням печінки з проявами декомпенсації) розміри пухлинного ураження збільшились в основному за рахунок виникнення нових вузлів. Аналіз динаміки цих показників дозволив зареєструвати стабілізацію у 16 та часткову регресію — у 15 хворих.
Оцінка об'єктивного ефекту залежно від ступеня виразності при різній поширеності процесу показала, що поліплатиллен проявив хіміотерапевтичну активність найбільш виразно при лікуванні хворих III стадії захворювання. Протипухлинний ефект поліплатиллену, визначений як найбільш суттєвий, спостерігали у пацієнтів у віці 40-49 років. Практично у всіх пацієнтів цієї вікової групи була зареєстрована регресія, більш значна у жінок.
Токсичність поліплатиллену проявилася у 3 хворих у вигляді тахікардії та періодичної нудоти, короткочасного підвищення температури до субфебрильної (II ступінь) та метеоризму з запором (III ступінь виразності). Побічні ефекти І-ІІ ступеня спостерігали у 2 пацієнтів, які були усунені симптоматичними засобами.
Гіпотонію кишок через 3 дні після закінчення інфузій спостерігали у одного хворого з асцитом. Таким чином, у 31 хворого лікування поліплатилленом пройшло без проявів будь-яких побічних ефектів, що дало змогу оцінити його переносність як добру у 84%, задовільну—у 11%, незадовільну—у 5% випадків.
За даними лабораторних досліджень в динаміці лікування, поліплатиллен не виявив негативного впливу на кров, печінку та нирки. При порівнянні показників клінічно значимих відхилень після проведення чергового курсу не зафіксовано, а коливання були в межах недостовірних величин.
Таблиця «Частота виразності залежно від ступеня виразності»
Симптоми
Ступінь виразності
Частота
до лікування
після лікування
Нудота
відсутня несуттєва помірна
суттєва
19
12
4
0
34
2
0
0
Біль
відсутній несуттєвий помірний
суттєвий
5
0
12
14
16
12
15
0
Підвищення температури
відсутнє несуттєве
помірне
суттєве
25
0
4
7
37
0
0
0
Загальна слабкість
відсутня несуттєва
помірна
суттєва
7
0
17
10
7
12
6
6
Збільшення в розмірах живота (асцит)
відсутнє несуттєве
помірне
суттєве
27
4
0
6
33
0
4
0
Лікування хворих в контрольних групах адріаміціном, мітоксантроном, 5-фторурацілом і цисплатином в моно- та поліхіміотерапії перебігало в більшості випадків незадовільно та потребувало застосування значної кількості препаратів супроводу.
Висока токсичність препаратів проявлялась тяжкими побічними ефектами та суттєвими відхиленнями лабораторних показників [1] у значної кількості хворих побічні ефекти носили такий тяжкий характер, що прийом препаратів необхідно було припинити.
Добра та задовільна переносність поліплатиллену переважною більшістю хворих з несуттєвими змінами у їх лабораторних показників вказують на його безпечне застосування у хворих на первинний рак печінки в діапазоні курсових доз 600-1600 мг/м2 при внутрішньовенному, внутрішньоартеріальному та внутрішньочеревному введенні 100- 270 мг/м2 за добу протягом 3-4 годин. Повторні курси хіміотерапії не викликали додаткових ускладнень і не підвищували ступеня тяжкості побічних ефектів.
При вивченні віддалених результатів проведеного лікування за показниками прийнятності було відмічено, що у хворих які приймали поліплатиллен, тривалість життя значно варіювала в межах 3-30 місяців. Протягом першого півріччя померло 12 пацієнтів, в наступні півроку - 5.
Таким чином, вподовж року померла майже половина пацієнтів, що приймали лікування. Однак 14 хворих прожили 18 місяців, більше двох років живуть 6 пацієнтів. За даними літератури тривалість життя більше року у хворих на первинний рак печінки вважається «тривалим виживанням» і зустрічається досить рідко [7].
Порівнюючи отримані результати показників об'єктивного ефекту та виживаності можна сказати, що показники основної групи співпадають з показниками контрольної групи, в якій лікування проводилось із застосуванням поліплатиллену, і відрізняються в ліпшу сторону від показників І контрольної групи. Таким чином, при первинному раку печінки за клінічною ефективністю поліплатиллен в монохіміотерапії перевершує антрациклінові антибіотики, фторурацил і не поступається цисплатину, як основному протипухлинному препарату поліхіміотерапії з адріаміцином та фторурацилом.
Висновки.
Для застосування поліплатиллену в монохіміотерапії первинного раку печінкі ІІІ та IV стадії був досягнутий об'єктивний терапевтичний ефект різного ступеня виразності у 84% хворих з тривалістю життя більше одного року у більшості пацієнтів.
При проведенні хіміотерапії поліплатилленом зафіксована доба переносність у більшості випадків, а побічні ефекти були незначними та помірними і ефективно корегувались. Під час лікування зменшувалась виразність суб`ективних симптомів захворювання та підвищувався рівень якості життя.
О.В. Гладкий, І.І. Волченськова, Н.М. Майданевич
Качественное лечение —
